Tenofovir Alafenamide 2

- Oct 31, 2017-

Ismijiet oħra: GS-7340, TAF, TFV alafenamide, prodrug ta-tenofovir, tenofovir alafenamide fumarat tal

Il-klassi tad-droga: Nukleosidi rivers Transcriptase inibituri

Formola molekulari: C21 H29 N6 O5 P

Numru ta ' Re; istru: 379270-37-8 (CAS)

Isem kimiku: isopropyl (2S)-2-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphoryl]amino]propanoate

Klassi kimika: In-nukleotidi tal-bażijiet purini

Organizzazzjoni: Gilead ix-xjenzi, Inc. (il-kombinazzjoni ta ' dożi fissi alafenamide darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir [FDC] qed jiġi żviluppat mill-Irlanda R&D Janssen.)

Fażi ta ' żvilupp:

Huma żewġ tenofovir li fihom il-alafenamide FDC reġimi fl-iżvilupp ta ' fażi III għat-trattament ta ' l-HIV: darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide u alafenamide bictegravir/emtricitabine/tenofovir. -Tablet FDC alafenamide emtricitabine/tenofovir (isem tal-prodott: Descovy) hija fl-iżvilupp ta ' fażi III għall-prevenzjoni tal-HIV.


-Li ġejjin 3 tenofovir li fihom il-alafenamide FDC pilloli huma approvati FDA għat-trattament ta ' l-HIV: 1) elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide (isem tal-prodott: Genvoya), alafenamide 2) emtricitabine/rilpivirine/tenofovir (isem tal-prodott: Odefsey), u 3) Descovy. Bħala aġent waħdu, tenofovir alafenamide (isem tal-prodott: Vemlidy) hija approvata FDA għat-trattament ta ' infezzjoni tal-virus (HBV) kronika epatite B.



Immaġni kimiċi: (Ikklikkja biex tkabbar)

tenofovir alafenamide

tenofovir alafenamide


Piż molekolari: 476.4711


(Dettalji kompost miksub minn ChemIDplus avvanzati, 1 NIAID Therapeutics Database, 2 ClinicalTrials.gov,3-5 u Gilead ix-xjenzi, Inc. stampa releases6-10)



Farmakoloġija



Mekkaniżmu ta ' azzjoni: Nucleotide rivers transcriptase inibitur. Tenofovir alafenamide hu-prodrug phosphonoamidate ta-nucleotide analog tenofovir (TFV). Tenofovir alafenamide kien iddisinjat biex jiċċirkola systemically bħala l-prodrug u jgħaddi minn konverżjoni għall-TFV intracellularly, jiksbu l-ogħla konċentrazzjonijiet metabolit attivi f ' ċelloli lewkoċciti mononukleari periferali tad-demm u plażma aktar baxxi TFV riskji minn tenofovir fumarat tal-disoproxil (tenofovir DF; TDF) does.11-13


Tenofovir alafenamide predominantement huwa metabolizzat intracellularly biex TFV. Dan metaboliżmu intraċellulari hija primarjament catalyzed mill-cathepsin A (CatA). Ġewwa ċelluli, tenofovir alafenamide huwa inizjalment idrolizzat għal-metabolit parzjalment stabbli, li minnu l-grupp ta ' fenol huwa spontanjament rilaxxati, li jiffurmaw a intermedju taċ-ċelloli-impermeabbli tenofovir-aminotransferażi ta ' l (TFV-Ala). TFV-Ala huwa konvertit għal ġenitur TFV, li tgħaddi minn phosphorylations sussegwenti li jipproduċu 16 tat-metabolite.14 tal-attivi tenofovir difosfat (TFV-DP) TFV-DP tfixkel l-attività ta ' l-HIV rivers transcriptase li jikkompetu ma ' substrati naturali u li jikkawżaw tad-DNA it-tmiem tal-katina wara li jkunu inkorporati DNA.17 virali


Tenofovir alafenamide wkoll wera attività in vivo u in vitro kontra HBV.10,18


Half-LIFE (T?):-Half-life medjana terminali ta ' tenofovir alafenamide huwa 0.51 siegħa. Il-metabolit attivi, TFV-DP, ikollu l-half-LIFE intraċellulari ta 150 sa 180 hours.19


Metaboliżmu/eliminazzjoni: aktar minn 80% ta ' doża orali ta ' l-tenofovir alafenamide huwa metabolizzat. In vitro, tenofovir alafenamide hija intracellularly metabolizzat biex TFV mill-enżima CES1 (fl-hepatocytes) u mill-CatA (fl-PBMCs u macrophages). CYP3A-medjati dwar il-metaboliżmu tal-tenofovir alafenamide hija minuri. Wara l-amministrazzjoni ta ' doża singola ta ' radiolabeled tenofovir alafenamide, anqas minn 1% tad-doża huwa mill-ħmieġ fl-urina u mill-ħmieġ 31.7% tad-doża fil-feces.19


Reżistenza: iżolati In vitro, HIV-1 ma mnaqqsa suxxettibilità għal tenofovir alafenamide ġew magħżula, inklużi virus bl-sostituzzjoni K65R (xi kultant ma sostituzzjonijiet S68N jew L429I) u virus bl-substitution.19 K70E


-Sostituzzjonijiet tar-reżistenza tal-K65R u K70E TFV jistgħu jirriżultaw f ' suxxettibilità mnaqqsa għall-abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, u TFV. HIV-1 li jkun fihom multipli thymidine analog mutazzjonijiet (TAMs; M41L, D67N, K70R, L210W, T215F/Y, K219Q/E/N/R) wera reżistenza għall-tenofovir alafenamide fil-kultura taċ-ċelloli. Barra minn hekk, virus nukleosidi multi reżistenti mal-mutazzjoni inserzjoni doppju T69S jew mal-mutazzjoni Q151M kumpless inklużi K65R esebit reżistenza in vitro biex tenofovir alafenamide.19


Fil-fażi II studju (NCT01565850) tqabbel l-FDC tablet darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide (DRV/COBI/FTC/TAF) versus cobicistat-qawwa darunavir biż- żieda ta ' emtricitabine/tenofovir DF (DRV + COBI + FTC/TDF) fl-adulti naïve tat-trattament , parteċipanti 6 (5.8%) li jirċievu DRV/COBI/FTC/TAF u parteċipanti 2 (4%) li jirċievu DRV + COBI + FTC/TDF sodisfatti l-kriterji għall-analiżi ta ' reżistenza minħabba virologic teskludi permezz ġimgħat 48. Madankollu, ebda mutazzjonijiet assoċjati mal-tenofovir DF, emtricitabine, jew darunavir kienu misjuba f ' dawn participants.20,21


Informazzjoni addizzjonali dwar l-HIV reżistenza mutazzjonijiet assoċjati mal-użu alafenamide tenofovir jistgħu jiġu deskritti fit-tikketti preskrittivi sħiħa li ġejjin: Genvoya, Odefsey, u Descovy.19,22,23




Provi kliniċi



Tenofovir Alafenamide għat-trattament ta ' l-HIV


Alafenamide Darunavir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir (DRV/COBI/FTC/TAF)

Identifikaturi ta ' studju: GS-U.S.-299-0102; NCT01565850

Isponsor: Gilead-xjenzi

Fażi: II

L-iskop ta ' studju: L-għan ta ' dan 48-ġimgħa tas-sigurtà u effikaċja l-istudju kien biex iqabblu l-skoperta ta ' l-FDC single-tablet DRV/COBI/FTC/TAF versus DRV + COBI + FTC/TDF.

Popolazzjoni ta ' studju: Parteċipanti kienu infettati mill-HIV, it-trattament-naïve adulti li kellhom HIV RNA ≥5, 000 kopji/mL u l-CD4 għadd > 50 ċelloli/mm3. Fl-iscreening, parteċipanti kellhom HIV li kien sensittiv biex DRV, TDF, u l-FTC, ibbażat fuq ġenotipika ta ' l-ittestjar.

Id-dożaġġ: Trattamenti kienu amministrati oralment u darba kuljum. Parteċipanti kienu assenjati għal 1 tal-gruppi 2 li ġej:


DRV/COBI/FTC/TAF (800/150/200/10 mg) wieħed-tablet skoperta

DRV 800 mg (mogħti bħala 2 400-mg pilloli) + COBI 150 mg + FTC/TDF (200/300 mg)

Placebos li jaqblu kienu wkoll amministrati lil kull group.20,21,24


Ir-riżultati ta ' studju magħżul:


ICAAC, 2014 (preżentazzjoni): 48 ġimgħa studju ta ' l-ewwel bbażati fuq il-PI wieħed Tablet-dożaġġ (STR) Darunavir/Cobicistat/Emtricitabine/qawwa Tenofovir Alafenamide (D/C/F/TAF) vs. Darunavir (DRV) b Cobicistat (COBI) u Disoproxil Emtricitabine/Tenofovir Fumarat tal (TVD) fl-HIV-Infected it-trattament-Na? ve adulti

ICAAC, 2014 (Astratt): 48 ġimgħa studju ta ' l-ewwel bbażati fuq il-PI wieħed Tablet-dożaġġ (STR) Darunavir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir Alafenamide (D/C/F/TAF) vs. qawwa mill-Cobicistat COBI Darunavir (DRV) u Disoproxil Emtricitabine/Tenofovir Fumarat tal (F/TDF) fit-trattament-na? ve (TN) adulti

Fażi III studji evalwazzjoni ta ' l-DRV/COBI/FTC/TAF huma wkoll qed conducted.3,25


Wieħed ta ' l-istudji ta ' fażi III (NCT02431247) se tivvaluta DRV/COBI/FTC/TAF versus DRV/COBI + FTC/TDF naïve tat-trattament adults.3

* Dan l-istudju huwa parteċipanti għaddejja, iżda mhux jingaġġa.

Il-fażi III studju l-oħra (NCT02269917) se jevalwaw taqleb mill-dożaġġ ta ' l-a boosted PI + FTC/TDF biex DRV/COBI/FTC/TAF versus kontinwu fuq il-qawwa PI + FTC/TDF fil adults.25 viroloġikament miżmumin

* Dan l-istudju huwa parteċipanti għaddejja, iżda mhux jingaġġa.

Alafenamide Bictegravir/Emtricitabine/Tenofovir (BIC/FTC/TAF)


Diversi studji ta ' fażi III se jkun jevalwa xi tablet FDC li jkun fihom BIC/FTC/TAF (50/200/25 mg). Bictegravir (magħruf ukoll bħala GS-9883) huwa xi INSTI investigattivi li ma teħtieġx boosting.4,26-29


Tnejn mill-istudji ta ' fażi III se jevalwaw BIC/FTC/TAF fl-adulti naïve tat-trattament, bl-istudju 1 (NCT02607956) tqabbel BIC/FTC/TAF lill-dolutegravir (DTG) + FTC/TAF u l-oħra l-istudju (NCT026007930) tqabbel BIC/FTC/TAF lill-abacavir/dolutegravir/lamivudine) ABC/DTG/3TC).4,27

* Żewġ studji huma parteċipanti għaddejja, iżda mhux jingaġġa.

Żewġ oħra fażi III studji (NCT02603107 u NCT02603120) li jinvolvu viroloġikament soppressi adulti se jevalwaw is-sigurtà u effikaċja biex taqleb għall-dożaġġ BIC/FTC/TAF FDC minn jew 1) a skoperta li jkun fih qawwa atazanavir (ATV) jew qawwa DRV + l-FTC/TDF jew ABC/3TC jew 2) a skoperta li jikkonsisti ABC, DTG, u 3TC.28,29

* Żewġ studji huma parteċipanti għaddejja, iżda mhux jingaġġa.

Studju ta ' fażi II/III (NCT02881320) se tinvestiga BIC/FTC/TAF tfal miżmumin viroloġikament u adolescents.30

* Dan l-istudju huwa bħalissa reklutaġġ parteċipanti.

tenofovir Alafenamide għall-prevenzjoni tal-HIV


Alafenamide Emtricitabine/Tenofovir (FTC/TAF; Descovy)

Studju ta ' fażi III (NCT02842086) se jevalwaw is-sigurtà u l-effettività ta ' l-FTC/TAF fil-prevenzjoni ta ' l-infezzjoni HIV fl-irġiel li jkollhom sess ma ' rġiel u nisa transgender li huma f'riskju li takkwista l-HIV. L-FTC/TAF (200/25 mg) ser ikunu paragunati mal-FTC/TDF (200/300 mg).5

* Dan l-istudju huwa bħalissa reklutaġġ parteċipanti.


Studji oħra ta ' prevenzjoni li jinvolvu tenofovir alafenamide wkoll bdew.




Ġrajjiet kuntrarji



Fl-istudju GS-U.S.-299-0102 (NCT01565850), l-avvenimenti ħżiena aktar (AEs) kienu ħfief għal moderati fil il-ħruxija. AEs li jseħħu f ' mill-inqas 10% tal-parteċipanti fil-grupp ta ' DRV/COBI/FTC/TAF inklużi dijarea, upper nifs infezzjoni, għeja, nawsja, u ġeneralizzat. Żewġ parteċipanti f ' kull driegħ esperjenzaw l-AE li jwassal għall-waqfien ta ' l-istudju: dipendenza ġeneralizzat u sustanza fil-DRV/COBI/FTC/TAF dijarea driegħ u jmur għall-agħar u tubulopathy renali ħdejn il-DRV + COBI + FTC/TDF tad-driegħ. Parteċipanti fil-DRV/COBI/FTC/TAF driegħ kellu sinifikament anqas żieda fil-proteinuria ħdejn il tubulari u inqas tnaqqis fl-stmat ir-rata glomerular ta ' filtrazzjoni (eGFR) meta mqabbla ma ' parteċipanti fil-DRV + COBI + FTC/TDF driegħ. Bidla fl-ispina u għadma għadam minerali d-densità (BMD) kien b'mod sinjifikanti inqas b ' DRV/COBI/FTC/TAF minn b DRV + COBI + FTC/TDF. Ebda fratturi kienu rrappurtati fl-jew group.20,24


AEs oħra assoċjati mal-tenofovir alafenamide jistgħu jiġu deskritti fit-tikketti preskrittivi sħiħa li ġejjin: Genvoya, Odefsey, Descovy, u Vemlidy.19,22,23,31




Interazzjonijiet tad-droga



Tenofovir alafenamide ma timpedixxi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, jew UGT1A1. Tenofovir alafenamide hu-inibitur dgħajfa ta ' CYP3A in vitro. Tenofovir alafenamide huwa substrat ta ' P-gp, BCRP, OATP1B1, u OATP1B3 u a inibitur dgħajfa ta ' kemm OCT1 u MATE1. Drogi li twaqqaf il-P-gp u/jew BCRP jistgħu jżidu l-assorbiment ta ' tenofovir alafenamide, waqt li drogi li tnissel P-gp attività jistgħu Naqqas l-assorbiment ta ' tenofovir alafenamide. Tenofovir alafenamide ma tinteraġixxi ma ' trasportaturi renali OAT1 jew OAT3.32-34


Interazzjonijiet speċifiċi tad-droga-droga assoċjati mal-tenofovir alafenamide jistgħu jiġu deskritti fit-tikketti preskrittivi sħiħa li ġejjin: Genvoya, Odefsey, Descovy, u Vemlidy.19,22,23,31


sors: aidsinfo